Μια πρωτοποριακή γονιδιακή θεραπεία για μια σπάνια ανοσολογική διαταραχή, με καταλυτική επίδραση στην υγεία πρόκειται να περάσει στην επόμενη φάση της, μετά από πολλά υποσχόμενα πρώιμα κλινικά ευρήματα.
Την γονιδιακή θεραπεία έχουν αναπτύξει επιστήμονες του University College London (UCL) για την αντιμετώπιση της ανεπάρκειας CTLA-4, μιας σπάνιας ασθένειας των λευκών αιμοσφαιρίων που κανονικά βοηθούν στον έλεγχο του ανοσοποιητικού συστήματος – και είναι γνωστά ως ρυθμιστικά Τ κύτταρα – και εκείνων που προστατεύουν τον οργανισμό από επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις και καρκίνο, τα οποία είναι γνωστά ως δραστικά Τ κύτταρα.
Περιγραφή της σπάνιας πάθησης
Η ανεπάρκεια CTLA-4 αναφέρεται στη μειωμένη λειτουργία ή έλλειψη της πρωτεΐνης CTLA-4, η οποία δρα ως φυσικός «διακόπτης απενεργοποίησης» των T-λεμφοκυττάρων. Αυτή η δυσλειτουργία μπορεί να οφείλεται είτε σε σπάνια γενετική μετάλλαξη (γνωστή ως σύνδρομο CHAI) είτε σε φαρμακευτική αναστολή (ανοσοθεραπεία καρκίνου).
Ουσιαστικά προκαλείται από την έλλειψη της πρωτεΐνης CTLA-4 που παράγεται από ένα συγκεκριμένο γονίδιο - οι περισσότεροι άνθρωποι έχουν δύο λειτουργικά αντίγραφα αυτού του γονιδίου, αλλά όσοι πάσχουν από αυτή τη διαταραχή έχουν μόνο ένα λειτουργικό αντίγραφο, που σημαίνει ότι δεν παράγουν αρκετή πρωτεΐνη για να ρυθμίσουν σωστά το ανοσοποιητικό τους σύστημα.
Η έως τώρα συμβατική θεραπεία
Ο συμβατικός τρόπος αντιμετώπισης της διαταραχής είναι η μεταμόσχευση μυελού των οστών για την αντικατάσταση των βλαστοκυττάρων που είναι υπεύθυνα για την παραγωγή των Τ κυττάρων. Ωστόσο, οι μεταμοσχεύσεις είναι επικίνδυνες και ακατάλληλες σε πολλούς ηλικιωμένους, πιο ευάλωτους ασθενείς.
Τα τελευταία χρόνια, η ομάδα του University College London αναπτύσσει έναν νέο τρόπο αντιμετώπισης της πάθησης, αντικαθιστώντας το ελαττωματικό γονίδιο στα ανοσοκύτταρα με υγιές γονίδιο, αντί για ολόκληρο το κύτταρο. Οι πρώτες προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ενθαρρυντικά αποτελέσματα, με τα διορθωμένα (γονιδιακά) κύτταρα να οδηγούν σε καλύτερη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος. Η έρευνα της ομάδας αναμένεται τώρα να προχωρήσει προς μια προγραμματισμένη πρώτη κλινική δοκιμή Φάσης Ι σε άνθρωπο σε έως και οκτώ ασθενείς, ηλικίας μεταξύ ενός και 65 ετών, η οποία αναμένεται να ξεκινήσει το 2028.
Η έρευνα που υλοποιείται από τους ερευνητές του UCL υποστηρίζεται από το NHS Blood and Transplant (NHSBT) και το Great Ormond Street Hospital (GOSH) και χρηματοδοτείται από τον αυτοχρηματοδοτούμενο οργανισμό ιατρικής έρευνας LifeArc.
Τι λένε οι ειδικοί
Ο κύριος ερευνητής Δρ Τόμας Φοξ (Thomas Fox) από το Ινστιτούτο Λοιμώξεων, Ανοσίας και Μεταμοσχεύσεων του UCL επεσήμανε: «Πρόκειται για μια εξαιρετικά συνεργατική προσπάθεια για την εισαγωγή μιας νέας θεραπευτικής προσέγγισης σε ασθενείς με ανεπάρκεια CTLA-4. Διορθώνοντας το γενετικό σφάλμα στα Τ κύτταρα ενός ασθενούς, ελπίζουμε να προσφέρουμε μια θεραπεία που αντιμετωπίζει την αιτία της νόσου. Αυτό αποτελεί ένα σημαντικό βήμα προς τα εμπρός για τους ασθενείς που επί του παρόντος έχουν πολύ περιορισμένες επιλογές.»
Η συν-ερευνήτρια καθηγήτρια Κλερ Μπουθ (Claire Booth), καθηγήτρια Γονιδιακής Θεραπείας Mahboubian στο Ινστιτούτο Υγείας Παιδιού στην Great Ormond Street του UCL και σύμβουλος παιδιατρικής ανοσολογίας στο GOSH, πρόσθεσε: «Έχουμε δεσμευτεί να προωθήσουμε πρωτοποριακές κυτταρικές και γονιδιακές θεραπείες για παιδιά με σπάνιες και σύνθετες ανοσολογικές ασθένειες. Λειτουργώντας ως χορηγός και κατασκευαστής αυτής της κλινικής μελέτης, το Νοσοκομείο Great Ormond Street δείχνει τη συνεχή δέσμευσή του στο να μεταφράζει την καινοτόμο επιστήμη σε κλινικό όφελος».
Η περιγραφή της γονιδιακής θεραπείας
Η προσέγγιση επεξεργασίας γονιδίων χρησιμοποιεί την βραβευμένη με Νόμπελ τεχνολογία επεξεργασίας γονιδίων CRISPR/Cas9 για να στοχεύσει και να κόψει το ελαττωματικό γονίδιο CTLA-4 στα δύο, με έναν τρόπο που μοιάζει με «κοπτοραπτική».
Στη συνέχεια, μια διορθωμένη αλληλουχία DNA μεταφέρεται στο κύτταρο χρησιμοποιώντας έναν τροποποιημένο ιό. Η εν λόγω αλληλουχία επικολλάται πάνω στο ελαττωματικό τμήμα του γονιδίου χρησιμοποιώντας έναν μηχανισμό επιδιόρθωσης κυτταρικού DNA γνωστό ως «επιδιόρθωση κατευθυνόμενη από ομολογία».
Αυτή η διαδικασία επέτρεψε στους ερευνητές να διατηρήσουν σημαντικές αλληλουχίες εντός του γονιδίου CTLA-4 - γνωστού ως ιντρόνιο - που του επιτρέπουν να ενεργοποιείται και να απενεργοποιείται από το κύτταρο μόνο όταν χρειάζεται.
Εάν η νέα θεραπεία αποδειχθεί επιτυχής, θα μπορούσε να προσφέρει μια μακροχρόνια θεραπευτική επιλογή, μειώνοντας την ανάγκη για δια βίου θεραπεία ή μεταμόσχευση μυελού των οστών, επισημαίνουν οι ερευνητές. Μπορεί επίσης να βοηθήσει να ανοίξει ο δρόμος για παρόμοιες θεραπείες σε άλλες σπάνιες ανοσολογικές διαταραχές.
Η διευθύνουσα σύμβουλος του Οργανισμού Immunodeficiency UK, Δρ. Σούζαν Ουάλς (Susan Walsh), επεσήμανε: «Η ζωή με ανοσοανεπάρκεια όπως η ανεπάρκεια CTLA 4 μπορεί να επηρεάσει κάθε πτυχή της οικογενειακής ζωής και οι ασθενείς χρειάζονται επειγόντως πρόσβαση σε καλύτερες επιλογές. Για την κοινότητά μας, αυτή η πρωτοποριακή έρευνα προσφέρει ελπίδα ότι η πάθηση θα μπορούσε κάποια μέρα να αντιμετωπιστεί στη ρίζα της. Η θεραπευτική προσέγγιση ανοίγει επίσης το δρόμο για τη θεραπεία μιας σειράς άλλων σπάνιων ανοσολογικών διαταραχών-κάτι που είναι πολύ σημαντικό».
Ο διευθύνων σύμβουλος της LifeArc, Σαμ Μπάρελ, πρόσθεσε: «Πρόκειται για ένα σημαντικό ορόσημο στην προώθηση μιας πραγματικά καινοτόμου θεραπείας για μια σπάνια ασθένεια που περιορίζει τη ζωή. Ενώ απαιτείται περαιτέρω έρευνα, πρόοδοι όπως αυτή καταδεικνύουν τις δυνατότητες των καινοτόμων κυτταρικών και γονιδιακών θεραπειών να μεταμορφώσουν τα αποτελέσματα για ασθενείς με σπάνιες ασθένειες».
Ο Δρ. Πολ Λόυντ Έβανς (Paul Lloyd-Evans), επικεφαλής του Κέντρου Κλινικής Βιοτεχνολογίας του NHSBT, επεσήμανε: «Υποστηρίζοντας αυτήν την κορυφαία παγκοσμίως κλινική δοκιμή, ελπίζουμε να σώσουμε και να βελτιώσουμε ακόμη περισσότερες ζωές». Το Κέντρο Κλινικής Βιοτεχνολογίας (Clinical Biotechnology Centre - CBC) του NHS Blood and Transplant (NHSBT) είναι μια εξειδικευμένη εγκατάσταση στο Ηνωμένο Βασίλειο που παράγει μοριακές θεραπείες προτύπων GMP για κλινικές δοκιμές, εστιάζοντας σε πλασμίδια και ιικούς φορείς για περισσότερα από 20 χρόνια.
Η καθηγήτρια Κλερ Μπουθ και η συν-ερευνήτρια καθηγήτρια Έμμα Μόρις (Emma Morris) από το Ινστιτούτο Λοιμώξεων, Ανοσίας και Μεταμοσχεύσεων του UCL έχουν λάβει υποστήριξη από τα Κέντρα Βιοϊατρικής Έρευνας του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας και Φροντίδας στο Νοσοκομείο Great Ormond Street και στο Νοσοκομείο του University College London αντίστοιχα.
