Ελπιδοφόρα είναι τα αποτελέσματα μιας διεθνούς πολυκεντρικής κλινικής μελέτης με μια νέα γονιδιακή θεραπεία, που αναπτύσσεται για τη νόσο του Huntington. Οι ερευνητές του University College London, που διεξάγουν την μελέτη σε συνεργασία με τη βιοφαρμακευτική εταιρία uniQure δημοσίευσαν ευρήματα, σύμφωνα με τα οποία οι ασθενείς εμφανίζουν κατά 75% μειωμένη εξέλιξη νόσου και είναι η πρώτη φορά στα χρονικά της Ιατρικής, που καταγράφεται στατιστικά σημαντική επιβράδυνση της εξέλιξης στη νόσο του Huntington.
Η συγκεκριμένη ασθένεια που αποκαλείται και «χορεία του Χάντινγτον (Huntington's disease, HD) αποτελεί μια νευροεκφυλιστική γενετική διαταραχή που επηρεάζει τον συντονισμό των μυών και οδηγεί σε γνωστική εξασθένιση και άνοια, ενώ συνήθως εκδηλώνεται στη μέση ηλικία.
Ένα ελαττωματικό γονίδιο, το αίτιο της ασθένειας
Η ασθένεια η οποία έχει μοιραία κατάληξη προκαλείται από μια και μοναδική γενετική μετάλλαξη. Τα άτομα με έναν γονέα που έχει επηρεαστεί από την μετάλλαξη, έχουν 50% πιθανότητα να την κληρονομήσουν, οπότε και αναπτύσσουν συμπτώματα στη μέση ηλικία, τα οποία επηρεάζουν την συμπεριφορά τους, την σκέψη τους και την κινητικότητά τους. Στη Μ. Βρετανία, που διαθέτει εξαιρετικές ιατρικές καταγραφές, περίπου 8.000 ασθενείς ζουν με τη νόσο του Huntington.
Το γονίδιο που προκαλεί την εμφάνιση της ασθένειας ανακαλύφθηκε το 1993, αλλά μέχρι τώρα δεν είχαν αναπτυχθεί αποτελεσματικές θεραπείες για την σημαντική καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου. Η νέα γονιδιακή θεραπεία με την κωδική ονομασία «AMT-130» είναι η πρώτη που δοκιμάζεται σε ασθενείς με τη νόσο του Huntington και αναπτύχθηκε από την βιοφαρμακευτική εταιρία uniQure, η οποία ειδικεύεται στις γονιδιακές θεραπείες και διαθέτει ερευνητικά κέντρα και παραγωγικές Μονάδες στην Ολλανδία και τις ΗΠΑ. Να σημειωθεί ότι οι γονιδιακές θεραπείες μπορούν να αντιμετωπίσουν γονιδιακά νοσήματα που οφείλονται σε ένα γονίδιο, ενώ είναι πολύ πιο δύσκολο αυτό να επιτευχθεί σε πολυγονιδιακά νοσήματα όπου πολλά γονίδια και άλλοι πολλοί παράγοντες ευθύνονται για την εκδήλωση της νόσου.
Πολυδιάστατη βελτίωση με την υψηλότερη δόση σε άπαξ χορήγηση
Τα ευρήματα που ανακοινώθηκαν αφορούν 29 ασθενείς που ολοκλήρωσαν τις φάσεις Ι και ΙΙ της κλινικής μελέτης διάρκειας 36 μηνών, εκ των οποίων οι 12 ασθενείς έλαβαν την υψηλότερη δυνατή δόση. Η ταχύτητα εξέλιξης της νόσου στους συμμετέχοντες της μελέτης συγκρίνεται με μιας κοινότητας ασθενών η οποία περιλαμβάνεται σε μια μακροχρόνια ιστορική μελέτη για την πορεία της νόσου του Huntington, η οποία ονομάζεται «Enroll-HD». Αυτή η κοινότητα ασθενών λαμβάνει την πρέπουσα συμπτωματική αγωγή και ιατρική περίθαλψη χωρίς όμως να υποβάλλεται στην γονιδιακή θεραπεία.
Οι 12 ασθενείς που έλαβαν την υψηλότερη δόση της θεραπείας AMT-130 (άπαξ) παρουσίασαν κατά 75% λιγότερη πρόοδο νόσου όπως αυτή προσμετράται από την Ενοποιημένη Κλίμακα Αξιολόγησης για τη νόσο του Huntington. Βελτίωση στην κατάσταση των συμμετεχόντων ασθενών καταγράφηκε επίσης σε μια άλλη κλίμακα αξιολόγησης που ονομάζεται «Συνολική Λειτουργική Ικανότητα» και σε 3 επιπλέον δείκτες γνωστικής λειτουργίας.
Οι ερευνητές παράλληλα μέτρησαν τα επίπεδα της πρωτεϊνης ελαφριάς αλυσίδας NfL (νευροϊνίδιο), η οποία αποτελεί δομικό συστατικό του εσωτερικού σκελετού των νευρώνων του εγκεφάλου και συνεπώς χρησιμοποιείται στην ιατρική σαν πολύτιμος βιοδείκτης της βλάβης που έχουν υποστεί οι νευρώνες στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Αυτή η πρωτεϊνη εκκρίνεται στο νωτιαίο μυελό των ασθενών με βλάβη στους νευρώνες και τα επίπεδα της είναι αυξημένα στα άτομα που νοσούν με νόσο του Huntington. Η γονιδιακή θεραπεία μειώνει τα επίπεδα της πρωτεϊνης NfL στο νωτιαίο μυελό και αυτό υποδηλώνει ότι μπορεί και τροποποιεί την εξέλιξη της νόσου, με συνέπεια να περιορίζεται η προοδευτική βλάβη στους νευρώνες.
Αίτηση ταχείας αδειοδότησης στον FDA
Η βιοφαρμακευτική εταιρία uniQure σχεδιάζει να υποβάλλει αίτηση ταχείας αξιολόγησης της γονιδιακής θεραπείας στον Αμερικανικό Οργανισμό Φαρμάκων (FDA), ώστε να καταστεί διαθέσιμη στην φαρμακευτική αγορά με fast track διαδικασία, μέσα στο 2026 και θα ακολουθήσουν αντίστοιχες αιτήσεις στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) και στην Ανεξάρτητη Ρυθμιστική Αρχή της Μ. Βρετανίας (που απαιτεί ξεχωριστή έγκριση από το NHS, λόγω του Brexit. Τα πλήρη αποτελέσματα της κλινικής μελέτης θα παρουσιαστούν τον Νοέμβριο στο παγκόσμιο συνέδριο κλινικών ερευνών στο Nashville των ΗΠΑ.
Για επαναστατική θεραπεία μιλούν οι ειδικοί
Από την βρετανική επιστημονική κοινότητα, η καθηγήτρια Sarah Tabrizi από το Ερευνητικό κέντρο του UCL για τη νόσο του Huntington και το Βρετανικό Ερευνητικό Ινστιτούτου για την Άνοια του UCL και το Ινστιτούτο Νευρολογίας του UCL, επικεφαλής της κλινικής μελέτης δήλωσε ενθουσιασμένη με τη νέα γονιδιακή θεραπεία που παρουσιάζει στατιστικά σημαντική επιβράδυνση της νόσου σε διάστημα 36 μηνών.
«Τα ευρήματα αυτά αποτελούν την πιο αδιάσειστη απόδειξη ότι η νόσος του Huntington μπορεί να τροποποιηθεί. Για τους ασθενείς που ζουν με αυτή την ασθένεια, η γονιδιακή θεραπεία AMT-130 τους προσφέρει την δυνατότητα να διατηρήσουν την καθημερινή τους λειτουργικότητα και να παραμείνουν για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα παραγωγικοί και αυτόνομοι» τονίζει η επικεφαλής της μελέτης. Να σημειώσουμε στο σημείο αυτό ότι στατιστικά σημαντική θεωρείται μία μεταβολή τουλάχιστον κατά 30 %-40%. Το μεγάλο ειδικό βάρος της μελέτης αποδεικνύεται από το γεγονός ότι το UCL Huntington’s Disease Centre, που την διεξάγει διαθέτει τη μεγαλύτερη κλινική ομάδα για τη νόσο του Huntington στην Ευρώπη. Το κέντρο ίδρυσαν από κοινού οι καθηγητές Tabrizi και Wild μαζί με την καθηγήτρια Gillian Bates, την επιστήμονα που ανακάλυψε το ένοχο γονίδιο για την εμφάνιση της νόσου το 1993.
Ο καθηγητής Ed Wild, βασικός ερευνητής στο πανεπιστημιακό νοσοκομείο του UCL προσθέτει από την δική του μεριά, πως αυτά τα αποτελέσματα αλλάζουν πλήρως το τοπίο. «Βάσει των ευρημάτων η γονιδιακή θεραπεία «AMT-130» θα καταστεί η πρώτη θεραπεία που θα αδειοδοτηθεί για την επιβράδυνση της νόσου του Huntington. Θα πρέπει όμως να συνεχίσουμε τις προσπάθειες για να προσθέσουμε κι άλλες θεραπείες στη φαρέτρα», υπογραμμίζει ο Ed Wild, επισημαίνοντας ότι οι ασθενείς του για πρώτη φορά εμφανίζουν τέτοια σταθερότητα μέσα σε διάστημα 36 μηνών και μάλιστα ένας εκ των ασθενών με νόσο του Huntington παρουσίασε τέτοια ύφεση που επέστρεψε στην εργασία του.
Ο καθηγητής Mike Hanna, Διευθυντής στο Ινστιτούτο Νευρολογίας του University College London στο Queen Square εξηγεί ότι αυτά τα ευρήματα ανοίγουν μια νέα σελίδα στη γονιδιακή θεραπεία και έχουν μεγάλο αντίκτυπο και σε άλλα νευροεκφυλιστικά νοσήματα. Με αυτή την μελέτη και αυτά τα ευρήματα του ακαδημαϊκό οικοσύστημα του UCL, που περιλαμβάνει το πειραματικό κέντρο νευρολογίας Leonard Wolfson, καθίσταται η ομάδα η οποία θα ηγηθεί των εξελίξεων στις γονιδιακές θεραπείες.
Ο Dr Walid Abi-Saab, Διευθυντής ιατρικού τομέα στη uniQure, χωρίς να μπορεί να κρύψει τον ενθουσιασμό του σχολιάζει: «Αυτά τα ευρήματα ενδυναμώνουν την πεποίθησή μας ότι η γονιδιακή θεραπεία AMT-130 αλλάζει το τοπίο στη νόσου του Huntington Και παράλληλα παρέχει σημαντικές πληροφορίες για τον τρόπο με τον οποίο γονιδιακές θεραπείες ακριβείας, συμβάλλουν στην γενετική διόρθωση νευροεκφυλιστικών διαταραχών. Ανυπομονούμε να συζητήσουμε τα ευρήματα αυτά με τον FDA στη συνάντηση μας μέσα στο 2025 (pre-Biologics License Application meeting), ώστε να προχωρήσουμε σε μία έκδοση ταχείας αδειοδότησης στις αρχές του 2026.»
Μια βαθύτερη ματιά στη νευροεκφυλιστική νόσο
Η νόσος του Huntington προκαλείται από το γονίδιο HTT το οποίο δίνει στα κύτταρά μας να φτιάξουν μία πρωτεΐνη που ονομάζεται χαντικτίνη (huntingtin).
Στην ελαττωματική της μορφή, στα άτομα που νοσούν με την ασθένεια, η πρωτεΐνη αποκαλείται μεταλλαγμένη χαντικτίνη (mutant huntingtin) και προκαλεί αθροιστική εκφυλιστική βλάβη στους νευρώνες του εγκεφάλου με την πάροδο των ετών. Κατά μέσο όρο από την έναρξη της νευροεκφυλιστικής βλάβης μέχρι το θάνατο μεσολαβούν 20 χρόνια. Η απώλεια λειτουργικότητας νοητική όσο και σωματική (δηλαδή γνωστικής λειτουργίας αλλά και προβλήματα κινητικότητας) ξεκινούν από τα πρώιμα στάδια, με αποτέλεσμα χωρίς θεραπεία ο ασθενής να χρειάζεται γρήγορα ιδρυματοποίηση.
Πώς δρα η γονιδιακή θεραπεία
Ή γονιδιακή θεραπεία AMT-130 χορηγείται μόνο μία φορά καθώς έτσι δρουν οι γονιδιακές θεραπείες και εισάγει στα κύτταρα του ασθενούς ένα νέο λειτουργικό DNA. Η γονιδιακή θεραπεία αποτελείται από τμήματα ενός αβλαβή «κενού» ιού, πάνω στον οποίο «φορτώνεται» το νέο DNA για να δώσει συγκεκριμένες εντολές. Η χορήγηση της θεραπείας γίνεται ενέσιμά απευθείας σε εκείνο το τμήμα του εγκεφάλου το οποίο επηρεάζεται πρώτα από τη νόσο του Huntington.
Η περιοχή αυτή αποκαλείται ραβδωτό σώμα (stratum) και αποτελεί ένα νευρωνικό σύμπλεγμα εντός των βασικών γαγγλίων, με κεντρικό ρόλο κεντρικό στην επιλογή κινήσεων, στη λήψη αποφάσεων, στον σχηματισμό συνηθειών και στη διαμόρφωση συναισθημάτων. Αποτελεί την κύρια περιοχή αλληλεπίδρασης του κορτικο-βασικογαγγλιακού-θαλαμικού κυκλώματος και περιλαμβάνει περιοχές όπως ο ραβδωτός πυρήνας (caudate nucleus) και το κέλυφος (putamen).
Απαιτείται λεπτή χειρουργική επέμβαση
Προφανώς η ενέσιμη έγχυση ενός φαρμάκου απευθείας σε περιοχή του εγκεφάλου δεν γίνεται με μία απλή διαδικασία. Κάθε άλλο: Στην προκειμένη περίπτωση χρησιμοποιείται μία εξαιρετικά σύνθετη νευροχειρουργική τεχνική που λέγεται στερεοτακτικό χειρουργείο, μέσω της οποίας λεπτά σωληνάκια (καθετήρες) κατευθύνονται στη περιοχή-στόχο, ενώ ταυτόχρονα υπάρχει μαγνητική απεικόνιση (με μαγνητική τομογραφία) του τμήματος του εγκεφάλου σε αληθινό χρόνο. Κατ’ αυτόν τον τρόπο ο ιός κατευθύνεται στα εγκεφαλικά κύτταρα, εισέρχεται στους νευρώνες και εκεί απελευθερώνει το DNA φορτίο του.
Το DNA της γονιδιακής θεραπείας γίνεται μία μόνιμη προσθήκη του νευρώνα και περιέχει οδηγίες για να δημιουργηθεί ένα μόριο RNA, το οποίο δεσμεύει το ελαττωματικό RNA που δημιουργείται από την ελαττωματική πρωτεΐνη. Όταν το σωστό RNA (το AMT-130 RNA) συνδεθεί με το ελαττωματικό, στέλνει μήνυμα σε ένα ένζυμο να το καταστρέψει. Έτσι καταστρέφεται και το ελαττωματικό μήνυμα και το κύτταρο αποκτά την σωστή πρωτεΐνη. Οι επιστήμονες εκτιμούν ότι μία και μόνο δόση της γονιδιακής θεραπείας αρκεί ώστε διά βίου οι ασθενείς να κρατούν τη νόσο σε ύφεση.
Στη συγκεκριμένη κλινική μελέτη και στο τμήμα της που διεξήχθη στο Ηνωμένο Βασίλειο, οι πολύ λεπτές χειρουργικές στερεοτακτικές επεμβάσεις διενεργήθηκαν στο Cardiff στο πανεπιστημιακό νοσοκομείο της Ουαλίας (University Hospital Wales).
