Η αντιστροφή της παθολογίας της νόσου Αλτσχάιμερ υπήρξε ουτοπικό όραμα για πολλά χρόνια, με όλες τις θεραπείες που αναπτύχθηκαν έως τώρα να μπορούν μόνο να φρενάρουν την (περαιτέρω) εξέλιξη της νόσου, δρώντας εφόσον δίνονται στα πρώιμα στάδια της. Κανένα φάρμακο όμως δεν μπόρεσε να επαναφέρει τους ασθενείς στην πρότερη καλή τους κατάσταση, πριν δηλαδή αρχίσει η νοητική έκπτωση. Ωστόσο, αυτό το «καλό» σενάριο παύει να μοιάζει ουτοπικό, καθώς το πρώτο βήμα για την υλοποίηση του έκανε μια διεθνής ομάδα ερευνητών που κατάφερε να αντιστρέψει την παθολογία της ασθένειας, η οποία αποκαλείται και «μάστιγα» της τρίτης ηλικίας.
Το εντυπωσιακό αυτό επίτευγμα πραγματοποιήθηκε από διεθνή ομάδα ερευνητών σε πειραματόζωα. Οι ερευνητές από το University College London, το Ινστιτούτο Βιοτεχνολογίας της Καταλονίας (IBEC), το West China Hospital του Πανεπιστημίου της Sichuan, το West China Xiamen Hospital του Πανεπιστημίου της Sichuan, το Εργαστήριο Ψυχοραδιολογίας και Νευροδιαμόρφωσης Xiamen (Laboratory of Psychoradiology and Neuromodulation), το Πανεπιστήμιο της Βαρκελώνης (University of Barcelona) and την Κινεζική Ακαδημία Ιατρικών Επιστημών (Chinese Academy of Medical Sciences) χρησιμοποίησαν νανοσωματίδια για να καθαρίσουν με φυσικό τρόπο τον εγκέφαλο των ποντικών από τις «τοξικές» συσσωρεύεις του β-αμυλοειδούς, δηλαδή εκείνης της ελαττωματικής πρωτεϊνης η οποία ευθύνεται για την εμφάνιση της νόσου Αλτσχάιμερ.
Τι είναι τα υπερμοριακά φάρμακα
Σε αντίθεση με τα παραδοσιακά νανοφάρμακα όπου τα νανοσωματίδια είναι απλώς οι μεταφορείς των θεραπευτικών μορίων, στη συγκεκριμένη έρευνα χρησιμοποιήθηκαν νανοσωματίδια τα οποία είναι βιοενεργά από μόνα τους. Αυτά αποκαλούνται υπερμοριακά φάρμακα (στα αγγλικά ο όρος αποδίδεται ως «supramolecular drugs») και η κλινική μελέτη, που τα ανέδειξε δημοσιεύτηκε μόλις στην επιστημονική επιθεώρηση με τίτλο «Μεταφορά σήματος και στοχευμένη θεραπεία».
Στο πλαίσιο αυτής της προσέγγισης, αντί να στοχεύει απευθείας στους νευρώνες, η θεραπεία αποκαθιστά τη λειτουργία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, δηλαδή του λειτουργικού φράγματος που παρεμποδίζει την ελεύθερη διάχυση ουσιών από το αίμα προς τον εγκέφαλο. Διορθώνοντας αυτή την ημιπερατή μεμβράνη, οι ερευνητές κατάφεραν να αντιστρέψουν την παθολογία του Αλτσχάιμερ στα πειραματόζωα.
Απομάκρυνση τοξικών μοριακών αποβλήτων
Ο εγκέφαλος αντλεί την ενέργεια του από ένα μοναδικό, πυκνό αγγειακό σύστημα, όπου κάθε τριχοειδές αγγείο τρέφει ένα νευρώνα. Ο εγκέφαλος μας περιέχει περίπου 1 δισεκατομμύριο τριχοειδή αγγεία. Η ομάδα των ερευνητών έδειξε πως στοχεύοντας σε έναν συγκεκριμένο μηχανισμό, μπορούν ορισμένα πρωτεϊνικά «απόβλητα» να περάσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να αποβληθούν μέσω της κυκλοφορίας του αίματος. Στη νόσο Αλτσχάιμερ, το βασικό πρωτεϊνικό απόβλητο είναι το β-αμυλοειδές, το οποίο συσσωρεύεται πάνω στους εγκεφαλικούς νευρώνες διαταράσσοντας την ομαλή τους λειτουργία και προκαλώντας την νοητική έκπτωση.
Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν γενετικά προγραμματισμένα ποντίκια τα οποία παράγουν μεγαλύτερες ποσότητες του β-αμυλοειδούς και συνεπώς αναπτύσσουν μια νοητική έκπτωση που μιμείται τη νόσο Αλτσχάιμερ. Στη συνέχεια χορήγησαν στα πειραματόζωα 3 δόσεις των «υπερμοριακών» φαρμάκων και κατέγραψαν με απεικονιστικές μεθόδους την εξέλιξη της ασθένειας. Ο Dr Junyang Chen, συγγραφέας της μελέτης από το West China Hospital του πανεπιστημίου της Sichuan, ο οποίος παράλληλα κάνει και το διδακτορικό του στο Τμήμα Χημείας του Βρετανικού πανεπιστημίου UCL επισημαίνει: «Μόλις μία ώρα μετά την έγχυση, παρατηρήσαμε μείωση του β-αμυλοειδούς κατά 50–60% στον εγκέφαλο».
Ποντίκια με άνοια ανακτούν τη συμπεριφορά νεαρού πειραματόζωου
Ακόμα πιο εντυπωσιακά ήταν τα θεραπευτικά αποτελέσματα της μεθόδου. Οι επιστήμονες έκαναν διάφορα πειράματα για να αναλύσουν τη συμπεριφορά των πειραματόζωων και να μετρήσουν την έκπτωση της μνήμης τους κατά τη διάρκεια αρκετών μηνών, καλύπτοντας όλα τα στάδια της νόσου.
Σε ένα από τα πειράματα χορήγησαν τα νανοσωματίδια σε ένα ποντίκι ηλικίας 12 μηνών που αντιστοιχεί σε έναν μεσήλικα 60χρονο άνθρωπο και έξι μήνες μετά την χορήγηση των νανοσωματιδίων, το ποντίκι είχε ανακτήσει την συμπεριφορά και την μνήμη ενός υγιούς νεαρού πειραματόζωου.
Ο επικεφαλής της μελέτης, καθηγητής Giuseppe Battaglia, επισκέπτης καθηγητής στο UCL με έδρα στο καταλανικό Ινστιτούτο Έρευνας και Προχωρημένων Σπουδών (Catalan Institution for Research and Advanced Studies) και στο Ινστιτούτο Βιοτεχνολογίας της Καταλονίας (Institute for Bioengineering of Catalonia), επισημαίνει ότι τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα οφείλονται στο ότι αποκαθίσταται η αγγείωση του εγκεφάλου.
Αντίστροφο ντόμινο
Οι επιστήμονες εκτιμούν ότι τα νανοσωματίδια λειτουργούν προκαλώντας ένα αντίστροφο ντόμινο. Όταν οι συσσωρεύσεις του β-αμυλοειδούς αυξάνονται η νόσος προχωρά. Αν όμως η αγγείωση αποκατασταθεί, τότε το β-αμυλοειδές αρχίζει να απομακρύνεται με αποτέλεσμα όλο το εγκεφαλικό σύστημα να αποκαθιστά την λειτουργία του. Το εντυπωσιακό εύρημα είναι ότι τα νανοσωματίδια δρουν σαν φάρμακο και ενεργοποιούν έναν αντίστροφο μηχανισμό εκκαθάρισης των αποθέσεων του β-αμυλοειδούς, που επαναφέρει την ελαττωματική πρωτείνη στα φυσιολογικά χαμηλά επίπεδα.
Τα νανοσωματίδια μιμούνται την δράση ενός πρωτεϊνικού «σκουπιδοφάγου»
Το βασικό πρόβλημα στην νόσο Αλτσχάιμερ είναι ότι ο φυσιολογικός καθαριστικός μηχανισμός του εγκεφάλου σταμάτα να λειτουργεί. Η πρωτεΐνη LRP1 που λειτουργεί σαν μοριακός φραγμός, υπό φυσιολογικές συνθήκες αναγνωρίζει το β-αμυλοειδές, συνδέεται μαζί του και το μεταφέρει διά μέσου του αιματοεγκεφαλικού φραγμού στην κυκλοφορία του αίματος, ώστε να αποβληθεί. Δρα δηλαδή σαν ένας πρωτεϊνικός «σκουπιδοφάγος».
Όμως αυτό το σύστημα φυσιολογικού καθαρισμού είναι εύθραυστο. Αν η πρωτείνη LRP1 συνδεθεί με υπερβολική ποσότητα β-αμυλοειδούς και συνδεθεί υπερβολικά σφιχτά, δημιουργούνται «θρόμβοι» που μπλοκάρουν την διαδικασία μεταφοράς. Υπό αυτές τις συνθήκες η πρωτείνη LRP1 αρχίζει να αποικοδομείται οπότε τα μόρια της -που θα έπρεπε να εκτελούν χρέη μεταφορέα -λιγοστεύουν. Αν πάλι γίνει το αντίστροφο, και η καθαριστική πρωτείνη συνδεθεί με πολύ λίγο β-αμυλοειδές, τότε το σήμα στον εγκέφαλο είναι πολύ αδύναμο για να ενεργοποιήσει τη διαδικασία μεταφοράς. Τελικά και στις δύο περιπτώσεις το αποτέλεσμα είναι ίδιο, με το β-αμυλοειδές να συσσωρεύεται στον εγκέφαλο.
Τα νανοσωματίδια που ανέπτυξαν οι ερευνητές δρουν σαν ένας «διακόπτης», που επαναφέρει το σύστημα στις «εργοστασιακές» του ρυθμίσεις, καθώς μιμούνται την δράση της LRP1 πρωτεΐνης και συνδέονται με το Β-αμυλοειδές, ξεκινώντας από την αρχή την διαδικασία απομάκρυνσης του.
Νανοσωματίδια στην θεραπεία του Αλτσχάιμερ
Σε αυτή τη μελέτη οι ερευνητές πρωτοεισήγαγαν τα νανοσωματίδια σαν υπερμοριακά φάρμακα, που δρουν από μόνα τους αντί απλά να περιορίζονται στην μεταφορά άλλον δραστικών ουσιών. Το κλειδί σε αυτά τα νανοσωματίδια είναι ότι συνδυάζουν το ακριβές μέγεθος με τις επιφάνειες σύνδεσης, ώστε να δημιουργούν μία πλατφόρμα αλληλεπίδρασης με πληθώρα κυτταρικών υποδοχέων, που επιπλέον λειτουργεί και με μεγάλη εξειδίκευση. Οι ιδιότητες τους είναι τέτοιες που δημιουργούν έναν μοναδικό και καινούργιο τρόπο ελέγχου της λειτουργίας των υποδοχέων, οι οποίοι βρίσκονται πάνω στις επιφάνειες των κυττάρων. Η υψηλή εξειδίκευση στην λειτουργία τους διασφαλίζει πως θα απομακρυνθεί μόνο το β-αμυλοειδές από τον εγκέφαλο και θα αποκατασταθεί η εγκεφαλική λειτουργία. Αυτή η νέα θεραπευτική προσέγγιση προσφέρει ένα πολλά υποσχόμενο μονοπάτι για την ανάπτυξη φαρμάκων για τη νόσο Αλτσχάιμερ.
Όπως σχολιάζει η καθηγήτρια Lorena Ruiz Perez, από το Πανεπιστήμιο της Βαρκελώνης: «Η μελέτη μας έδειξε εντυπωσιακή αποτελεσματικότητα στην γρήγορη απομάκρυνση των συσσωρεύσεων του β-αμυλοειδούς και επιπλέον πέτυχε το (φαινομενικά) «ακατόρθωτο», την αντιστροφή της παθολογίας της νόσου».
